【艾美疫苗】又一百亿赛道应用受挫 - mRNA国内企业何去何从？

　　mRNA领先企业Moderna旗下两款呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的临床试验日前被叫停，令这一技术在该赛道的应用前景蒙上了一层阴影。

　　12月10日，美国FDA在发布的简报中对Moderna 的RSV mRNA疫苗的安全性提出疑问，称在候选疫苗mRNA-1345和mRNA-1365中观察到重症下呼吸道感染病例的不平衡，并暂停所有针对婴幼儿的RSV疫苗临床试验，这一消息造成Moderna当天股票价格大幅下挫9%。

　　mRNA技术的发展因新冠疫情爆发而加速，也随着新冠疫苗需求的快速消失而陷入瓶颈期，药企由此纷纷将研发方向转至RSV等其它赛道，国内mRNA企业也有多条在研管线。面对此次 “安全疑云”，国内药企将如何应对？mRNA疫苗下一个爆款产品又会花落谁家？

　　mRNA新冠疫苗研发的加速和失速

　　尽管mRNA技术在治疗基于蛋白质的疾病方面具有超强的潜力，但mRNA分子在没有适当保护的条件下极易被体内的酶类分解，因此一直都没有成为疫苗制造的主流路线。直到新冠疫情从天而降，mRNA疫苗凭借不依赖额外佐剂，研发、生产周期短等优势脱颖而出。由辉瑞/BioNTech和Moderna研发的首批mRNA新冠疫苗于2020年迅速问世，并先后获得在美国的紧急使用授权（EUA）。

　　2021年，上述两款新冠疫苗累计实现销售金额超过500亿美元，不仅帮助Moderna实现上市后的第壹次盈利，也为辉瑞贡献了当年超过50%以上的收入。

　　mRNA新冠疫苗的成功和巨大需求吸引了更多企业布局mRNA技术，尤其是新冠疫苗的研发。根据Nature相关统计，截至2022年，全球共有31家公司布局了180条mRNA疫苗和药物管线。

　　然而随着新冠疫情迅速消弭，爆火的mRNA疫苗在2023年以后急遽降温。尽管当年逐渐有多款mRNA新冠疫苗获批上市，但整体市场规模却没有继续实现高增长。代表性企业中，辉瑞mRNA新冠疫苗销售收入同比下降超过70%，而彼时仍以新冠疫苗为唯一在售产品的Moderna，2023年营业收入同比下降64%，盈利也再度转亏。国内市场上，石药集团（01093.HK）两款新冠mRNA疫苗分别在2023年3月和12月获得国内紧急使用授权，但该公司2023年营业收入并未有明显增长，甚至净收入还首度出现亏损。

　　某上市公司有关人员对第壹财经表示，随着国内新冠防控需求的迅速消减，原本已相对较长的疫苗销售、回款周期进一步延迟，在这一进程中，新冠mRNA疫苗对于存储和运输要求较高的缺点逐渐袒露，部分疫苗因滞销而过期报废并被退货，进一步增加了企业的成本，这造成国内药企对于后续mRNA疫苗的研发布局更为谨慎。

　　相比已上市的新冠mRNA疫苗，更多仍然在研，尤其是已进入临床中后期的在研管线更是陷入了尴尬境地。国内企业中，临床进度相对靠前的斯微生物因资金等诸多问题于10月启动破产程序；艾美疫苗（06660.HK）亏损规模持续扩大； 沃森生物 （300142.SZ）等也逐渐停止新冠mRNA疫苗的开发及相关合作事宜。一时间，mRNA疫苗整体造血能力骤减，在商业化方面的拓展也趋于停滞。

　　mRNA技术在RSV赛道再遭挫折

　　Moderna作为mRNA领域的头部企业，率先将发展方向转向了RSV赛道，研发的mRNA-1345（mRESVIA）今年5月和8月先后在欧美获批上市，是目前为止唯一商业化的非新冠mRNA疫苗。由于RSV疫苗被认为是一个超百亿美元的巨大潜在市场，该款疫苗的成功商业化似乎为mRNA技术短时间的发展明确了方向，也为很多mRNA企业提供了信心。

　　但从真实世界数据来看，mRESVIA在临床上的保护效力并没有明显强于竞争对手。对照Moderna披露的临床数据与美国疾病控制与预防中心（CDC）的公开数据，mRESVIA在一个流行季节后（接种18个月后）保护效力由83.7%降低至50%，辉瑞的RSV二价 重组蛋白 疫苗Abrysvo在同一阶段的保护效力从88.9%降至77.8%，整体下降其实不明显，GSK的第壹代RSV疫苗Arexvy甚至可以提供两个流行季节的保护。

　　今年6月，美国CDC缩小了对老年人使用RSV疫苗的建议范围，将建议接种群体框定为所有75岁及以上的成年人，和那些60至74岁、因身体状况造成患严重RSV风险增加的人群。这使得RSV疫苗在美国的适用人群骤降了4000万人。

　　今年9月，mRNA-1345针对2岁以下婴儿的研发项目因“新出现的临床数据”而被Moderna宣布停止。据此次FDA揭示的原因，mRNA-1345和mRNA-1365临床研究暂停，是因为多名接种疫苗的婴幼儿在感染RSV后出现了严峻的下呼吸道感染。这意味着该款疫苗在安全性方面存在一定隐患。

　　日前FDA暂停针对2岁以下婴儿的RSV疫苗临床研究，进一步打击了市场信心，mRNA疫苗在RSV赛道的尝试无疑面临挑战。

　　对此，查理投资老总兼投资总监李一丁对第壹财经表示， mRESVIA疫苗目前使用受到严格限定其实不意味着该款RSV疫苗已宣告失败，可是要想开脱当前的尴尬境地重新在临床和商业化上获得突破，Moderna还需要对当前技术进行全面改进。

　　当前国内企业已披露的RSV mRNA在研管线达到14条，其中，7款产品获批进行临床试验，3款临床试验申请已获受理。未来这些在研产品能否凭借后发优势超越Moderna的mRESVIA不得而知，但短时间内难以避免受到市场负面情绪的影响，企业甚至可能不得不重新考虑RSV疫苗的市场前景。

　　下一个待突破赛道是啥？

　　在商业化方面连遭挫折，mRNA疫苗下一步将向何方发展？整体来看，剩余的在研管线主要聚焦在 流感 疫苗、带状疱疹疫苗、巨细胞病毒疫苗、 流感 -新冠联合疫苗和肿瘤疫苗等方向。

　　李一丁表示，其中多数在研管线仍处于早期阶段，讨论商业化问题为时尚早，现阶段更受关注的或许是新冠+ 流感 联合疫苗和诺如病毒疫苗的研发。

　　Moderna旗下的一款新冠和 流感 联合疫苗mRNA-1083已于今年6月宣布在III期临床试验中达到主要临床，数据显示相比市场现有新冠疫苗和 流感 疫苗具有更高的免疫反应。

　　在全球市场，每年有5%-10%的成年人和20%-30%的儿童会受季节性 流感 影响，引发的病例约3300万人，其中严重病例和去世病例最高分别可达到500万人和65万人。在新冠病毒的扰动下，季节性 流感 的感染形势进一步复杂化，联合疫苗的使用可以明显降低病患的接种频率，提升疫苗接种和管理的便利性，其市场前景不容小觑。

　　诺如病毒同样具有较高的沾染性，由于严峻的腹泻病发率和去世率，该病毒每年都会引发数百万人不幸去世，并且老人和儿童感染风险最高。记者了解到，仅在美国每年就有超过2000万的感染者，潜在市场需求同样可观。

　　李一丁表示，由于mRNA疫苗可以快速合成，并且在新冠疫苗的研发进程中药企已经掌握了针对病毒变异进行快速迭代的技术，因此更适合应用于上述变异频繁，且病毒序列尚不清晰的流行症防治。

　　Moderna在研的诺如病毒mRNA疫苗mRNA-1403也已于今年9月快速推进至关键III期临床。整体研发进度略逊于mRNA-1083，但仍快于其它在研的mRNA疫苗管线。若商业化后获得市场验证，有望成为引领全球mRNA疫苗的新风向。

　　国内企业目前在研管线推进最迅速的主要聚焦在带疱疫苗领域及肿瘤疫苗领域，其中，至少有19家企业布局了各类肿瘤疫苗，截直到今天年4月，已逐渐有9款产品进入临床阶段。云顶新耀（1952.HK）于今年8月启动了个性化肿瘤疫苗EVM16的研究者发起的临床试验项目（IIT）EVM16CX01，有关人员对第壹财经表示，年底或将披露试验相关进展。

　　李一丁表示，现今全球mRNA肿瘤疫苗的研究尚处于相对早期，预计最早要到2025年下半年至2026年左右，才会逐渐有产品完成临床试验并开始推动上市。这这一进程中，Moderna等头部企业在研发进度和技术实力上仍将处于相对领先位置，并可能在一些热门瘤种领域获得2年左右的独享期，部分赛道独占期则可能会延长至2030年左右。

　　相比之下，国内mRNA技术企业如艾博生物、嘉晨西海、仁景生物、星锐医药等更多在宫颈疾病等一些小众赛道寻求突破。