目前，在境内已上市的罕见病药品中，已经有七成并入国家医保目录。在近两年的医保谈判现场，高值罕见病用药的“灵魂砍价”事件也从未缺席。7月以来，随着新一轮“国谈”启动，第壹财经了解到，已经有一些罕见病上市新药开始筹备申报。

　　然而，受“50万不谈，30万不入”的准入限制，高值 创新药 通过大幅打折进入医保仍为个例。在业界人士看来，“灵魂砍价”对于行业生态也其实不是一定利好。这时，在“天价孤儿药”的光环下，更多的罕见病用药保障问题可能被遮掩。

　　浙江医疗保障研究会副会长王平洋说，当年高值药诺西那生钠在进入医保后，仅一年时间，用了2.6倍的款项（销售金额）使得10倍的病患使用了40倍的药物，实现了患者、企业、医保三方的共赢。这是一个非常不错的案例，但只适用于价格相对照较便宜、患者人群相对照较大的药物。

　　拥有全球渠道优势的 创新药 企对于“降价换市场”的热情也有转冷迹象。一名罕见病行业资深企业界人士对第壹财经表示，目前，《第壹批罕见病目录》中仍有十余款高值药没被并入基本医保，一些特效药明显不符合当前基本医保的准入门槛，在今年下半年地方医保待遇清单逐渐取消的环境下，一些没有进入“国谈”的药物面临退出中国市场，好比目前唯一用于治疗黏多糖贮积症IVa型的唯铭赞。另外，随着中国罕见病新药上市加快，对于在全球市场尚未取得足够盈利的国际药企而言，在华降价意愿只会越来越低。

　　对于更大比例的罕见病群体而言，懊恼的往往不是“天价药”，而是平价药是否能够获得充分和公平的保障。

　　“有的已并入基本医保的药物并没有罕见病适应证，有的在失去‘国谈药’身份后，没法门诊报销，有的国产仿制药比进口原研药价格高出5~8倍，而进口药可能又面临国外囤积抬价、海关限制等原因。”北京蝴蝶结结节性硬化症罕见病关爱中心会长、中心主任刘金柱对记者说。

　　第壹财经记者近日从多名罕见病患者、药企人士、临床医师和医保专家处了解到，在罕见病群体“用不起药”“用不上药”的背后，既与高值药难以获得可连续性的支付保障和谈判药进院难等诸多问题有关，也缘于平价药超说明书使用、地区供应不均衡、门诊报销受阻等。

　　要想解决这些问题，前述各方人士有两点共识：一方面，需要完善罕见病保障的顶层设计，好比通过立法推动社会各方的资源倾斜；另一方面，需要通过多元创新的筹资和支付手段，保证药企获得稳定的收益回馈，让药品价格真正体现其真实价值。

　　“同病不同价”：超适应证用药难题待解

　　一项业界权威专家联合调研的结果显示，针对第壹批罕见病目录内的102种罕见病，目前在中国上市并公开价格的药物有192种，其中不高于2万元/年的药物最多，有152种，高于100万元/年的仅8种。而从全球来看，根据沙利文今年发布的行业报告，目前仅有5％的罕见病存在有效的治疗方式。

　　换言之，对于更多罕见病患者和家庭而言，用药开支主要为对症治疗和平价特效药的长期使用。而对于该类群体，“患寡也患不均”是他们的主要用药困惑。

　　“患寡”即治疗药物十分有限，药企掌握价格的主导权，部分药品“有药开不出”；“患不均”则指“同病不同价”，即超适应证用药和基本医保目录中的药物丧失国谈身份后，无法用医保和在门诊报销。

　　以结节性硬化症为例，据刘金柱介绍，当前该疾病无特效药，但对于疾病造成的肿瘤类常见并发症，有两款临床效果良好的治疗药物：西罗莫司和依维莫司。

　　“这两种药属于基本医保中的乙类药，但各有支付困境。”刘金柱说，西罗莫司进入中国市场时间久，除了进口辉瑞药，还有两款国产仿制药，价格更低，但由于说明书并无罕见病适应证，结节性硬化患者去医院开药，无法用医保报销；依维莫司有罕见病适应证，但因为今年还在专利保护内，没有国产仿制药，这款诺华的进口药在降价了一半以上之后，市场价仍然很高。加之临床用量更大，患者需要终身给药以缓解症状，开支对于普通家庭硬是不是个小数字。

　　系统性硬化症患者小李就面临类似问题。她对记者说，目前硬皮病有两种治疗常见并发症的药物，一种是主要用于治疗特发性间质性肺病变的吡非尼酮，一种是风湿类的常见病用药雅美罗（托珠单抗），两者均在基本医保目录中，其中后者在国外已“老药新用”，拓展了硬皮病适应证。但中国市场上，这两款药的说明书均不包含硬皮病，患者需要全自费买药。

　　超适应证用药在罕见病领域有多常见？北京大学第壹医院原副院长、中华医学会罕见病分会名誉主委丁洁近日在“2023年罕见病合作交流会”上援引前述业界权威专家联合调研说，在第壹批罕见病目录里121种疾病、102类药品中，有接近40％的药物属于超说明书使用。这意味着有相当比例的“老药”在一线临床中证明了其对罕见病患者治疗的有效性，但种种原因之下，药品说明书并未显示相关适应证。

　　丁洁对记者说，该现象造成医师即便可以依据专家共识、指南等规范性文件开药，也面临无法律保障、事后追究责任等风险，而患者则无法享受医保报销政策。

　　根据国家医保局2022年出台的“谈判药品续约规则”，部分新增适应证的 创新药 可以不用重新谈判，而是通过“简易续约”规则直接并入医保。

　　近期2023年版“谈判药品续约规则”发布。其中明确，对未达8年的谈判药，连续协议期达到或超过4年的品种以简易方式续约或新增适应证触发降价的，降幅减半。

　　“我们看到政策上还是在鼓励创新，希望在今年谈判进程中见到更多有益于产业发展的结果。” 中国医药 创新增进会秘书长冯岚说。她回忆称，前几年的政策，在药品新增适应证谈判时降幅非常大，很多产品降幅超过50%，业内人将药品新增适应证进医保看作是产品的第贰次医保准入，尤其在罕见病药品领域，产品的特殊性，使得资本、社会对于罕见病药物的未来布满了担忧。

　　但数据显示，直到今天，新适应证通过“简易续约”进入医保目录的，多为肿瘤类 创新药 。这也意味着，企业在罕见病领域仍然缺少新增适应证的动力。

　　南开大学卫生经济与医疗保障研究中心主任朱铭来教授在接受第壹财经采访时表示，如果在价格稳定的情景下，通过适应证扩大让药企的药物销量市场扩大、收入利润增大，企业是乐见其成的。所以各方博弈的焦点在于扩大适应证之后，药品定价如何变化，变化的幅度大约有多大。

　　“目前，国家医保局对于医保目录内药品在扩大适应证后价格的调整，都会经过科学论证。但在扩大适应证准入上，仍坚持相对谨慎、趋于严格的准则。”朱铭来说。

　　其实，第壹财经了解到，随着支付改革，如果已新增罕见病适应证，那么企业会考虑将其并入医保，但关键堵点卡在了“新增”上。

　　前述企业界人士解释说，目前，国内新增适应证均需要重新开展三期临床。其中，假如是针对罕见病目录内的疾病，可以通过国际多中心临床或上市后补临床，加速审批。但总体而言，企业在决策时难免会首先考虑：同样是新增适应证，为何要选取市场小的群体？退一步而言，即便选择了罕见病赛道，临床研究也困难重重。好比，符合要求的受试者招募存在困难；对于一些儿童类用药，国外认可，真实世界研究用以快速审批通过新增适应证，但国内真实世界研究仍处在起步阶段。

　　美国FDA临床原顶级审评员、思路迪医药首席医学官肖申进一步对记者表示，中国罕见病患者基数大，加之罕见病在各个国家的发生率、发生机理等均不一定一样，对于新兴开展的多中心临床试验，跨国药企可能会同步在中国开展，这样一来，新增适应证能够实现境内外同步上市；但对于历史上中国患者没有参与或参与比例不大、有关药品新增适应证的临床试验，企业可能出于政策吸引力不够、市场小、利润率不高等方面考虑，放弃来到中国市场，进而出现“国外注册但国内尚未注册相关适应证”的情景。

　　“西罗莫司属于国内外均为注册相关罕见病适应证的‘老药’。据我了解， 华北制药 曾经开展过三年临床，最后放弃了。现在中美华东也在开展，但由于临床前研究数据以儿童最为完善，这个新增适应证即便获批，也无法用于成人。而当前，距离西罗莫司在治疗结节性硬化临床一线应用已逾十年。”刘金柱说。

　　进口特效药的“可望而不可即”

　　基于第壹批罕见病目录，目前在中国上市的罕见病药物（103个）已经有七成进入基本医保（73个）。但在剩下三成药物中，一些高临床价值新药开始放弃医保甚至选择退出中国市场，其中部分药物国内或暂无仿制药可替代。同时，仍有逾90种全球上市的药物“境内无药”。

　　以百傲万里2010和2009年在境内上市的两款高值罕见病用药盐酸沙丙蝶呤片（产品名：科望）和依洛硫酸酯酶α（产品名：唯铭赞）为例，二者均未进入基本医保，前者涵盖罕见病目录种苯丙酮尿等三种适应证，年治疗费用约46万元人民币，后者是治疗IVa型黏多糖贮积症的特效药，年治疗费用约36万元。

　　随着这两款药注册有效期将至，企业均已公开称“计划不再续约”。其中，科望的仿制药或于近期在国内上市，但唯铭赞却是现今全球唯一一款治疗该类病患的药物，如果该款药退出中国市场，患者家庭只能通过代购途径购买。业界普遍认为，企业这一决定或与地方医保待遇清单取消相关。

　　2019年7月，国家医保局发布《关于建立医疗保障待遇清单管理制度的意见（征求建议稿）》，规定地方原有15%医保目录乙类药品调整权收归中央，拥有3年过渡期。

　　前述两款药物此前均被并入一些地方医保，但随着地方待遇清单取消，如果企业不愿意降价进入国家基本医保，动辄每年百万元的药物支出，可能让患者放弃已进入中国市场的“救命药”，进而造成企业实际市场需求“缩水”。

　　“据我了解，仅黏多糖就分为7型，每一型都有不同样的对应药物，且都是高值药，生产研发成本高，加之患者人数极少，Ⅰ型和Ⅳ型患者大约都是100多（人），Ⅱ型大概300多（人），国谈企业基本过不了‘50万不谈，30万不入’的门槛。”前述接受第壹财经采访的企业界人士说，去年，黏多糖Ⅰ型对应的特效药，即赛诺菲的艾而赞，Ⅱ型对应的特效药，即北海康成通过授权引进的海芮思，通过形式审查，但没有获得谈判资格（50万不谈）。

　　值得注意的是，随着近年来罕见病用药审查审批加速，药企对罕见病高值新药进入“国谈”的意愿却更小了。

　　“这其实不难明白。”前述企业界人士进一步表示，对于国际药企研发的新药，如果在中国境内外同步上市，企业还没有回收生产研发成本，更担忧中国定价影响到全球定价；而对于国内企业而言，投入回报周期更长。

　　那么，为何此前一些在国际市场已上市多年，或已取得盈利的罕见病药物，在进入中国市场后，同样“以价换量”的意愿不高呢？该企业界人士认为：“目前确诊患者人数极少，很难以价换量。企业还需要长期投入免费诊断、医患教育、患者援助，成本比常见病更高。”

　　刘金柱提及另一种原因“国内已经有仿制药”。“我们病友从土耳其、意大利和法国等代购原研药，便宜时五六百元，贵则七八百元，但国内仿制药有的卖到了近6000元。”他说。

　　没有打通的“最后一公里”

　　当罕见病药品进入基本医保后，如果地方医疗机构和医保定点药店的配置率低，患者会仍然苦恼于“无药可用”。这时，由于罕见病用药的支付保障分布在大病、特药、门统、救助等多项政策中，且地方不同大，如果某地的统筹保障水平不足，患者仍会陷入“用不起药”的境地。

　　一位天津肺动脉高压患者对记者说，2020年进入国家医保目录的四种药包含波生坦、马昔腾坦、利奥西呱、司来帕格，但目前它们在天津均存在报销比例比较低（国谈药报销55%）且进院仍然困难等诸多问题。

　　“几家三甲医院都是两种药物进院，有的还是临采，患者我们时常遇到药房没有药的情景。病情较重的病患需要服用三联用药，一个医院不能满足患者拿药的剂量。”该名患者说，根据病情的轻重，当地患者每月的药费大约4000~10000元人民币，经济压力很大。

　　因“灵魂砍价”而被公众所了解的SMA治疗药物诺西那生注射液也面临同样的进院难问题。根据华北理工大学附属人民医院会诊中心主任宋海调研，从全国来看，诺西那生钠注射液在地级市的进院率仅为43.5％，而且地区不同很大。进院比较好的是珠三角和长三角地区，以广东和江苏比较突出，但这两省分别仍有3个和1个地级市没有医院进药；而在华北、东北、西南和西北等地区，医院进药情况较差。以山西为例，仅省会 太原市 有3家医院进药，其它8个地级市均没有医院进药。

　　国谈药落地存在哪些困难？武汉大学全球健康研究中心研究员崔丹认为，这主要是因为“三医”不联动。至于所谓的“挂网滞后”“药事委员会开会的滞后”“药占比（药费占患者治疗总费用的比率）考核”“1500种配备数量限制”等，大部分是托词。

　　她举例说，好比药占比考核，医保和卫健两部门都说不考核了，但医院还是会牢牢抓住不放，在药品零加成和医保总控的环境下，药品费用会影响整个医疗机构的收益。一家医疗机构如果预付总额为1亿元人民币，因为药品没有利润，药占比越高意味着医院能够赢利的部分占预付总额比例越低。故而，医院管理者会希望减少高价格药品，将药占比控制在相对小的范畴。崔丹说：“零加成降低了 创新药 进院动力，医保总控形成进院阻力。”

　　同时，按疾病诊断相关分组（DRG）/病种分值（DIP）的医保付款方式改革进一步加剧了“用量小、价格高，大部分带有国谈药身份”的罕见病药品进院阻力。

　　中国社科院经济所教授王震解释说，这是一种根据分组平均值支付的模式。如果罕见病治疗费用明显高于平均值，就成了高费率的病例了，对医院而言就意味着亏本，所以医院没有多大动力用高价药。即便DIP支付模式下，可以对超过15个病人的罕见病进行单独分组定价，但一个地区一类罕见病患者人数能否达到15个也是个问题。

　　虽然各地都有特病单议的限额，但不同地区限额有所不同。好比有的地区为总住院费用的1%，有的地方则为1‰。“当该地罕见病病例少也就罢了，如果罕见病患者多，一下花掉5倍、10倍咋办？因为1万个病例只有5%的病例能够申请特病单议。”王震说。

　　另外一个加剧“国谈”罕见病药品进院困境的原因则与NMPA准入和医保准入的时间间隔缩短有关。崔丹说，在前述环境下，罕见病药品价格高是明确的，但高价是否具有高临床价值还有待时间检验。因此如果进购大量的“国谈”罕见病 创新药 ，对医疗机构而言存在绩效和临床价值的双重风险。

　　“双通道”是国家层面近年来为缓解罕见病药品入院难困境的一个重要措施，但实际落地情况却不尽如人意。

　　“首先，多地对定点医院的资质要求较高、数量要求不一；其次，缺少一些细节性的政策‘末梢’，而这些政策往往关乎药店收益。好比，一些罕见病药品需求少但务必长期低温保存，那么药店购置冷链设备、用电的成本如何去弥补？这样一来，药店的积极性显然不高。”丁洁对记者表示。

　　崔丹进一步分析称，由于“双通道”政策是在总结地方经验的条件上形成的，所以既往存在一些“特殊”管理通道省份容易同28号文件衔接；既往没有“特殊”管理通道的省份就需要与门慢门特门重进行衔接或需要构建专门的新双通道管理制度。

　　根据 中国医药 商业协会对全国2000余家药品连锁零售门店的监测数据，2017~2020年，这2000余家药店销售的第壹批谈判药品销售金额至多占同期医院渠道的不到4％。

　　难以开启的“第壹公里”

　　目前，罕见病超过90%缺乏有效的药物治疗，不过该类群体中也有部分面临“用药难”问题——“同情用药”如何参与。多名罕见病患者告诉第壹财经记者，同情用药可能是患者获得更好生存改善的一种途径或捷径，即便只是安慰剂并可能发生异常现象，也愿意为之一试。

　　冯岚对记者表示，同情用药是罕见病领域今后很关键的政策，同时也是国家层面在不断完善的领域。从全球来看，将近一半同情用药的使用都是在罕见病领域，因为罕见病患者更需要同情用药。目前，北京协和医院和一些临床机构也想方设法针对不一样的罕见病病人，尝试通过同情用药的形式让患者有药可用。

　　不过，中国关于同情用药的法律制度还不是很健全。冯岚说，虽然我们有药品管理法，去年在“药品管理法实施条例（征求建议稿）”中也提到了同情用药，但这些管理制度只限于对申办方，只能由企业向CDE（国家药监局药品审评中心）发起申请，经CDE批准同意后，才可以给予患者同情用药。

　　“其实在很多国家同情用药的发起者来自临床医师，医师根据病人不一样的切实需求和实际情况进行甄别。针对同情用药对象的规模，有时由医师自己发起同情用药申请，有时医师可以联合企业一起发起。”冯岚认为，要根据不一样的情景、不一样的人群和不一样的紧迫水平来发起同情用药。

　　美国就是以临床医师为申请者开启同情用药的国家之一。肖申对记者介绍说，美国“同情用药”开展较早，其中有几个关键性标准，或对国内有借鉴意义。第壹，同情用药不能商业化，患者招募只能通过临床医师而不能通过药企；第贰，限制患者人数和其它变量；第叁，监管机构会事先对药物安全性做出评估。

　　然而，着色性干皮病关爱中心理事、一名患儿妈妈张慧茜则对记者提出另一层担忧：目前，国内对于无药可医的罕见病，甭管是疾病研究还是临床试验，抑或是药企和资本市场的关注度，都聚焦于罕见病目录内的疾病，这也意味着目录外的罕见病很难开启用药及治疗的“第壹公里”。

　　丁洁也对第壹财经称，2018年，第壹批罕见病目录的推出是非常有意义的，因为那时候中国很多罕见病没有基础数据，现在积累了更多相关研究，目录所涵盖的疾病种类和我国对于罕见病的定义均需要与时俱进地进行重新调整。同时，不应该将目录作为罕见病相关政策或社会资源倾斜的唯一依据。

　　第壹财经近日从中国罕见病联盟执行理事长李林康处获悉，第贰批罕见病目录相关部门正在积极推进，该版目录仍将以“有药可医”的疾病种类为主。